FUTURO-ELPAIS.ES-Los defectos de la clonaci�n

Ir a la portada de ELPAIS.ES
  Miércoles, 7 de febrero de 2001
 
 
 
FUTURO

 

 
Genética    
Los defectos de la clonación
 
  Tetra, el primer macaco clonado
   
    

XAVIER PUJOL GEBELLÍ / Barcelona (07-02-01)

Los cient�cos empiezan a encontrar causas para la elevada tasa de fracasos con animales

El uso de t�icas de clonaci�n para fines terap�icos o para la obtenci�n de un mayor rendimiento en ganader�se acerca a lo que podr�ser su primer punto de inflexi�n. Tras varios a�os de experiencia, los �tos obtenidos contin�an siendo escasos y abundan los casos de abortos, muertes prematuras y malformaciones en los animales experimentales reci�nacidos. No obstante, empiezan a comprenderse las causas de los reiterados fracasos. Seg�n publicaciones cient�cas recientes, el proceso de reprogramaci�n celular que implica la clonaci�n provoca errores en el control de los mecanismos de transmisi�n de la informaci�n gen�ca. Por ahora, pensar en clonaci�n de humanos, como ha aventurado alg�n cient�co, es, cuando menos, una quimera.

Tras el nacimiento de la oveja Dolly, el primer mam�ro clonado a partir de una c�la adulta, hace ya cuatro a�os largos, las expectativas del uso de las t�icas de clonaci�n de embriones -humanos con fines terap�icos y de otros mam�ros para obtener mejores rendimientos en las caba�as ganaderas-, se dispararon hasta alcanzar cotas delirantes. Pero, como suele suceder en ciencia, los resultados obtenidos en los a�os que siguieron deshincharon r�damente el globo medi�co que se hab�formado. La tasa de �tos, esto es, el n�mero de animales clonados nacidos comparado con el n�mero de intentos realizados, contin�a siendo hoy pr�icamente tan baja como en los inicios, con el agravante de que muchos de los nacidos vivos fallecen a las pocas horas de nacer o presentan graves malformaciones.

Las causas de ambas cuestiones contin�an siendo una inc�gnita. El nivel de �to se mantiene entre la gestaci�n de un feto viable por cada 300 a 600 embriones implantados en el �tero de un animal que ejerce de madre biol�gica. Pero no todos los fetos acaban naciendo. Muchos de ellos se traducen todav�en abortos y, de los que nacen, una gran mayor�fallecen debido a problemas cardiocirculatorios, respiratorios o por un alarmante d�cit en su sistema inmunitario. De los pocos que finalmente parecen ser viables, en su mayor�presentan el llamado s�rome LOS (acr�nimo de la expresi�n inglesa Large Offspring Sindrome) que se caracteriza por la obtenci�n de animales de mayor tama�o en relaci�n a animales no clonados.

Pocos �tos

"Todav� no comprendemos correctamente los mecanismos de la clonaci�n", declaraba hace poco Lorraine E. Young, investigadora del Instituto Roslin de Edimburgo, donde se gest� el nacimiento de Dolly. Young, sin embargo, aport� recientemente en la revista Nature Genetics una explicaci�n razonable de la escasa tasa de �tos. La clave, se�alaba, podr�encontrarse en la manipulaci�n de la maquinaria de relojer�/i> que pretende transformar una c�la adulta en otra embrionaria. En ese proceso se introducir� errores de control del material gen�co que podr� llevar a malformaciones, cuando no a un desenlace fatal. La palabra clave para resolver la trama ser�entonces metilaci�n.

�Qu� tiene ese t�ino que ver con la clonaci�n? Al parecer, seg�n Young y otros expertos, mucho m�de lo que se cre�en un principio. La metilaci�n de ADN es una compleja reacci�n bioqu�ca que juega un papel determinante en la activaci�n o inhibici�n de un buen n�mero de genes. De su correcto funcionamiento depende que, por ejemplo, durante el desarrollo embrionario de un organismo, �e se desarrolle normalmente y se activen las funciones que determinar�no s�lo su forma sino tambi�la formaci�n de �rganos y tejidos, adem�de otras caracter�icas de la herencia gen�ca transmitida de generaci�n en generaci�n.

Pero este proceso, aunque se manifieste en el desarrollo embrionario, hunde sus ra�s en las c�las germinales. En la clonaci�n se emplean c�las adultas que se reprograman o embrionarias. En ambos casos, los mecanismos de metilaci�n ya est�en marcha y actuar�silenciando o activando la funci�n de genes pr�icamente de forma aleatoria.

Experimentos recientes, publicados este mes tambi�en Nature Genetics por Louis Jackson-Grusby y Andrew Feinberg, han puesto de manifiesto que alteraciones de este proceso afectan a factores de transcripci�n, prote�s implicadas en los mecanismos de reparaci�n del ADN, componentes de se�alizaci�n celular o enzimas b�cas en el citoplasma y el n�cleo de las c�las. Del mismo modo, parecen guardar relaci�n con factores vinculados con el control de la muerte celular (apoptosis) o con la aparici�n de oncogenes. Seg�n estos resultados, parece l�gico que una metilaci�n del ADN no suficientemente natural, como la que se da con las actuales t�icas de clonaci�n acabe afectando al embri�n.

Los experimentos de Young, publicados el pasado noviembre, se centraron en el mayor tama�o de los animales clonados frente a los que no tienen ese origen. Tras diversos an�sis con c�las fetales de ovejas clonadas y normales, advirtieron una menor presencia en las primeras de un receptor espec�co para una prote� vinculada con el crecimiento. Curiosamente, la presencia de ese receptor, IGF2R (factor de crecimiento de insulina) era entre un 30% y un 60% inferior en los animales de mayor tama�o.

Las explicaciones de los cient�cos vienen a decir que los fetos son mayores porque hay efectivamente menor cantidad de IGF2R. De acuerdo con estos argumentos, esa menor presencia inhibe otros factores de crecimiento que se expresan durante el desarrollo embrionario y tienen que ver, de nuevo, con la metilaci�n de ADN. En este caso, el hallazgo de Young dar� nuevas razones para creer que la metilaci�n de ADN de embriones manipulados implica un cierto riesgo de disrupciones gen�cas o, lo que es lo mismo, de abortos o malformaciones que ocasionen no s�lo el s�rome LOS sino tambi�una muerte prematura.

Diagn�stico

El hallazgo abre posibilidades de desarrollar nuevas t�icas de diagn�stico, especialmente en la fase previa a la implantaci�n del embri�n en el �tero materno. Young sugiere como posibilidad la puesta a punto de un test gen�co capaz de detectar eventuales problemas de metilaci�n o, dicho de otro modo, de activaci�n o silenciamiento de determinados genes en el embri�n, para evitar la gestaci�n de organismos inviables.

La aplicaci�n de un test similar en reproducci�n asistida humana ser�entonces cuesti�n de tiempo. La opini�n es compartida por Josep Egozcue, catedr�co de Biolog�Celular en la Universidad Aut�noma de Barcelona y m�co especialista en t�icas de reproducci�n asistida. Egozcue trabaja en la puesta a punto de una t�ica de diagn�stico pre-implantaci�n a partir de c�las madre obtenidas de un embri�n. Su objetivo es lograr un m�do seguro para efectuar una biopsia del embri�n y detectar posibles errores gen�cos.

Aunque los m�dos sean distintos, el objetivo es el mismo y el trabajo complementario. Se trata de determinar con la m�ma precisi�n posible cu�o un organismo va a ser o no viable. La combinaci�n de ambos procedimientos, todav�en fases muy preliminares, o de otros similares, podr� traducirse en aplicaciones.

Las copias humanas

El uso de embriones humanos para investigaci�n contin�a levantando ampollas. Sin embargo, tom� un giro inesperado el pasado noviembre cuando el Gobierno brit�co ampli� esa posibilidad, extendi�ola a la clonaci�n de embriones. Este paso, as� como la permisividad que existe ahora mismo en EE UU, han sido aplaudidos por la comunidad cient�ca internacional, dado su papel clave en la investigaci�n sin trabas de las posibilidades de las c�las madre como fuentes de �rganos y tejidos para trasplante. Esta opci�n no es posible, seg�n la mayor parte de los expertos, en Espa�a con el actual marco jur�co.

Esta l�a de investigaci�n, todav�preliminar, ha empezado a dar sus primeros frutos. Por ejemplo, seg�n investigadores del Hospital Infantil de Filadelfia, c�las madre humanas extra�s de m�la �sea trasplantadas a fetos de ovejas han logrado sobrevivir m�de un a�o.

Algunos investigadores, como el italiano Severino Antinori y el estadounidense Panos Zavos, han planteado abiertamente la clonaci�n de un ser humano con fines terap�icos. Esto ha levantado un alud de cr�cas entre los especialistas, que consideran esa posibilidad poco menos que una quimera. En primer lugar, por las enormes dificultades que entra�a el control de los mecanismos de activaci�n gen�ca. Y en segundo lugar, como se�ala Josep Egozcue, por razones de orden pr�ico. Para conseguir un feto, con independencia de su viabilidad, se requerir�en el mejor de los casos un centenar de �vulos femeninos, por ahora un recurso muy escaso. Si la pareja inf�il quisiera que el �vulo fuera suyo, las t�icas de estimulaci�n actuales permitir�, como mucho, la obtenci�n de tres o cuatro por a�o. Tras lograrlo, habr�que conseguir su viabilidad. Estudios de Jean Paul Renard, del Instituto de Investigaciones Agron�micas franc�(INRA) revelan que el 74% de los animales clonados fallecen al poco de nacer o en los �ltimos meses de gestaci�n. De los que sobreviven, buena parte presenta malformaciones.