Expectativa de vida y longevidad máxima entre las especies.
Hay que distinguir entre longevidad media de la población, expectativa de vida o supervivencia de cada individuo y la longevidad máxima referida a la especie. La longevidad media ha aumentado considerablemente a lo largo de los tiempos (curvas de supervivencia). La longevidad máxima depende de los genes de cada especie, mientras que la expectativa de vida de cada individuo depende también de los factores ambientales. La longevidad máxima no varía y es aquel punto donde caen todas las curvas, y en la especie humana se cifra en 125 años. No hay pruebas de que haya aumentado la longevidad máxima en humanos. El avance cultural ha ampliado la supervivencia, pero no ha desacelerado la intensidad del fenómeno intrínseco del envejecimiento. Esta intensidad es tanto más lenta cuanto más vive un animal.
Se define como potencial de energía vital al número de calorías transformadas por Kg de peso corporal durante la vida. Este parámetro es muy variable entre las especies; es mayor en animales de pequeño tamaño corporal y elevada tasa metabólica. Por otro lado, a igualdad de tamaño corporal existen diferencias muy notables en el potencial de longevidad máxima entre los diferentes vertebrados. Así, la esperanza de vida y la longevidad máxima son mucho mayores en las aves que en los mamíferos. Por ejemplo, si se compa- ran las palomas con las ratas, con un peso corporal similar, las palomas pueden vivir 35 años, mientras que las ratas sólo 4 años. Diversos estudios del grupo de Barja et al., de la Facultad de Biología de la Universidad Complutense, han investigado estos problemas y han encontrado que el consumo de oxígeno por la mitocondria resulta ser similar en palomas y en ratas, pero la generación de especies reactivas de oxígeno es menor en las palomas. A igual consumo de oxígeno, la paloma genera menos radicales de oxígeno, con lo que su DNA mitocondrial resulta menos lesionado y puede ser reparado más eficazmente (Figura 2).
Estos estudios comparativos entre especies de vertebrados con muy diferente expectativa de vida, han demostrado que los niveles constitutivos de antioxidantes endógenos se relacionan de manera negativa con dicha expectativa, lo cual indica que a mayor producción de especies reactivas de oxígeno por la mitocondria menor expectativa de vida. Además, el ritmo metabólico basal se relaciona con el envejecimiento y con el período de máxima longevidad. La explicación de este comportamiento diferente entre paloma y rata tienen su base en que en las palomas, a igual consumo de oxígeno, la generación de ROS es menor (Figura 2) y que las membranas mitocondriales de las palomas son menos sensibles a la lipoperoxidación. Lo primero no está claro aún, pero se atribuye a un distinto comportamiento en el funcionamiento de la cadena electrónica mitocondrial. Lo segundo se debe a que los lípidos integrantes de las membranas son menos insaturados en las palomas y esto hace que sean menos sensibles a la lipoperoxidación. En las palomas es más bajo el contenido en ácidos grasos altamente insaturados (docosahexanoico, 22:6n-3 y ara- quidónico, 20:4n-6). Por tanto, un bajo grado de insaturación lipídica es una característica general de animales longevos homeotermos. También se ha observado que las membranas mitocondriales de las palomas son menos permeables a los protones y que la lesión oxidativa al DNA mitocondrial se relaciona inversamente con el máximo periodo vital. También se ha detectado en aves menor glicosilación en las proteínas y en acumulación de productos terminales de glicosilación avanzada (AGE).
Envejecimiento y cáncer. Telómeros y telomerasa
En la mayoría de las células somáticas de los tejidos normales, la pérdida de la capacidad replicativa, que conlleva a la senescencia celular, se debe al acortamiento de los telómeros asociado con la ausencia de la actividad telomerasa. Los telómeros y la telomerasa presentan un gran interés a la hora de encontrar explicación, no sólo a los cambios relacionados con el envejecimiento, sino también a los relativos al cáncer. Son numerosas las alteraciones en la expresión genética que afectan a la diferente capacidad de las células para dividirse y que se encuentran implicadas en los mecanismos que conducen, tanto al envejecimiento como al cáncer.
Las células somáticas de los mamíferos poseen una limitada capacidad de dividirse en cultivo, debido al acortamiento en los telómeros, la porción terminal de los cromosomas lineales. El acortamiento telomérico origina cambios transcripcionales que conllevan a la silenciación de genes subteloméricos y es causa de la inestabilidad cromosómica de la senescencia. Los telómeros son secuencias de hexanucleótidos (TTAGGG), ubicadas en los extremos de los cromosomas lineales del núcleo, las cuales son esenciales para el mantenimiento de la estabilidad cromosómica. La telomerasa es una ribonucleoproteína denominada transferasa telómerterminal, requerida para la síntesis de la repetición telomérica, cuya porción RNA se utiliza como molde para añadir, mediante retrotranscripción, secuencias teloméricas de novo a los extremos de los telómeros. La telomerasa se expresa sólo en células germinales y en células transformadas. La pérdida progresiva de los extremos teloméricos de los cromosomas durante el envejecimiento, puede inducir señales antiproliferativas que conduzcan a un estado de senescencia celular o replicativa. La replicación de los telómeros presenta un dilema especial denominado “problema de la replicación terminal”, ya que en la división celular, los telómeros de las células somáticas normales no pueden replicarse en su totalidad por el complejo DNA polimerasa y esto se debe a la diferencia en la replicación de las dos cadenas del DNA, la conductora y la rezagada. Para resolver este problema la mayoría de las células eucariotas utilizan la telomerasa, enzima que alarga los extremos 3´ de los cromosomas que se van a replicar.
Entre las diferentes alteraciónes típicas del envejecimiento, que conducen a la inestabilidad genética, el acortamiento de los telómeros representa uno de los cambios estructurales más importantes. Se ha detectado una disminución en la longitud de los telómeros en células procedentes de individuos de edad elevada y en cultivos celulares senescentes, lo que indica que el acortamiento telomérico se considera un marcador del envejecimiento.
El interés por los telómeros relativo a los procesos de senescencia e inmortalidad se basa en que el envejecimiento supone la pérdida de la capacidad replicativa celular, y la inmortalidad la ganancia de un potencial replicativo ilimitado. La importancia de la relación entre envejecimiento e inmortalidad se encuentra reforzada por el hecho que una elevada proporción de células tumorales expresan actividad telomerasa, mientras que la mayor parte de células somáticas normales muestran una ausencia casi total de esta actividad.
De acuerdo con la teoría evolutiva del soma desechable, los mecanismos antienvejecimiento y los anticáncer han adaptado sus respectivas fuerzas a la expectativa de vida natural de cada especie y de esta manera estos mecanismos aseguran que la mayoría de los individuos estarán libres de cáncer y de envejecimiento en tanto en que sean útiles o beneficiosos para sus especies.
Si comparamos mamíferos de corta expectativa de vida, tal como los ratones y los de larga vida como los humanos, está claro que los humanos tienen una protección frente al cáncer y unos mecanismos antienvejecimiento más rigurosos que los ratones. Por tanto, es importante destacar que unos y otros mecanismos han evolucionado en paralelo y se acomodan a la expectativa de vida natural de las especies.
Sin embargo, la evolución de la protección al cáncer y al envejecimiento tiene raíces más profundas que la simple adaptación en paralelo de los dos procesos independientes. Recientes investigaciones revelan la existencia de mecanismos convergentes que proporcionan simultáneamente resistencia al cáncer y resistencia al envejecimiento, y mecanismos divergentes que proporcionan protección contra el cáncer, pero favorecen el envejecimiento. Los mecanismos convergentes actúan en común sobre la generación y acumulación de lesión celular. La lesión celular es el origen, tanto del envejecimiento como del cáncer. Por lo tanto, aquellos mecanismos que previenen la lesión celular proporcionan protección anticáncer y antenvejecimiento. Entre estos mecanismos están los que mejoran la eficiencia del consumo de energía, disminuyendo la generación de especies reactivas de oxígeno, consideradas la fuente principal de daño endógeno, y la proteína p53, el principal sensor del daño al DNA, que desencadena las respuestas de defensa y reparación. Existen evidencias experimentales que indican que aquellos mecanismos o intervenciones que disminuyen la generación de las especies reactivas de oxígeno y promueven la actividad de p53 convergen en proporcionar protección frente al cáncer y al envejecimiento. Sin embargo, se han descubierto mecanismos divergentes que ejercen efectos opuestos sobre el envejecimiento y el cáncer, evitando específicamente el cáncer, pero promoviendo el envejecimiento. Estos mecanismos incluyen el acortamiento de los telómeros y la desrrepresión del locus INK4a/ARF. El propósito de estos mecanismos es prevenir la proliferación celular excesiva lo cual supone una protección frente al cáncer, mientras que la regeneración a largo plazo y la longevidad se encuentran limitadas.
Envejecimiento, células madre y factores sistémicos. ¿Medicina regenerativa?
Los numerosos estudios que se llevan a cabo en la actualidad en células madre han proporcionado suficientes argumentos que muestran un futuro prometedor en tratamientos para paliar o evitar los efectos adversos del envejecimiento. Estos tratamientos pueden ser de gran utilidad y eficacia en la reparación de tejidos lesionados, en el tratamiento de enfermedades degenerativas y en general para prevenir la disminución de las funciones de la edad avanzada. Es importante investigar si el envejecimiento es la causa o la consecuencia de las alteraciones en las células madre.
En mamíferos, las células madre residen en muchos tejidos adultos donde producen continuamente nuevas células en los que tienen un elevado recambio (sangre, piel e intestino) o sirven como reservorio para el reemplazo celular gradual y reparación en los que poseen células con recambio más bajo (hígado cerebro y músculo). Es un hecho reconocido que la funcionalidad de las células madre, como la de otras células, decrece con la edad, pero hay que conocer hasta que grado los trastornos de la edad afectan la función reparadora y renovadora de las células madre.
La menor capacidad regeneradora y renovadora en la mayoría de los tejidos, debido al envejecimiento, se debe a una combinación de cambios, que son los que van a impedir que dichas células madre ejerzan su función y participen en el mantenimiento y reparación de los tejidos. En el músculo esquelético adulto, donde las células madre residentes, denominadas células satélite, son capaces de regenerar de manera rápida y efectiva el tejido muscular en respuesta a cualquier lesión, existe una progresiva y ostensible pérdida del potencial regenerativo en animales a medida que transcurre la edad. La activación de las células satélite y la determinación del destino celular se encuentran controlados por una vía señalizadora, la vía NOTCH cuya actividad se desencadena mediante la unión con su ligando Delta, cuya expresión se inicia de manera rápida en respuesta a cualquier lesión. En músculo de animales viejos la expresión del factor Delta está notablemente disminuida lo cual va a afectar en gran manera al funcionamiento de la vía señalizadora NOTCH y con ello al potencial regenerativo de las células satélites. Experimentos de Convoy y Rando (2005) han demostrado, que si se induce indirectamente la actividad de la vía NOTCH se puede restaurar la capacidad regenerativa de las células satélite. Esta inducción se ha conseguido mediante la exposición de las células satélite de ratones viejos a suero de ratones jóvenes, bien in vivo por emparejamiento parabiótico heterocrónico (circulación compartida) de un ratón viejo con un ratón joven, o in vitro, mediante la adición al medio de cultivo de células de ratón viejo, de suero de ratones jóvenes. De esta manera se ha observado que algún componente del suero de animales jóvenes activa la vía señalizadora NOTCH y con ello la respuesta proliferativa de las células satélite, y se consigue un rejuvenecimiento del animal viejo o de las células en cultivo procedentes de animales viejos, a expensas del plasma de ratones jóvenes. Estos resultados han llevado a la conclusión que el potencial regenerativo persiste en las células satélite, las cuales a pesar del envejecimiento no han perdido su capacidad de participar en el mantenimiento y reparación del tejido muscular, capacidad que recuperan al contacto con factores séricos presentes en el animal joven y que se han ido perdiendo por efecto del envejecimiento. Por tanto, el que las células madre de animales muy viejos sean capaces ejercer su misión de mantenimiento y reparación de los tejidos de animales viejos y mantengan su capacidad regeneradora intrínseca, lo proporciona un medio ambiente óptimo. Así, se ha demostrado que la capacidad regeneradora intrínseca de las células madre musculares puede ser restaurada forzando la activación de la vía señalizadora NOTCH.
Otros experimentos han puesto de manifiesto, que el descenso en la renovación del tejido muscular con la edad se asocia con un incremento en fibrosis tisular y esto se debe a que las células madre musculares o células satélite de animales viejos, tienden a transformarse en linaje fibrogénico. Basándose en esta observación Brack et al., han observado que este cambio está mediado por factores en el ambiente sistémico de los propios animales viejos y se asocia con la activación de la vía señalizadora Wnt, activación que puede ser suprimida por inhibidores de Wnt. Además, componentes del suero de los animales viejos que se unen a los receptores de WNT, la familia de proteínas Frizzled, pueden ser la causa de la mayor de la señalización de la vía activada por Wnt. Estos resultados indican que en la transformación de las células satélites, dependiente de la edad, juega un papel crítico la vía señalizadora Wnt.
Como se comentó anteriormente, el declinar del potencial regenerativo en hígado con la edad ha sido demostrado por experimentos de Nuria Sanz, en mi grupo, que fueron motivo de su Tesis Doctoral, en el proceso de regeneración hepatocelular postnecrótica inducida por efecto de fármacos. Sobre la base de este declinar del potencial regenerativo hepático, el grupo de Conboy ha observado que la menor proliferación de las células progenitoras hepáticas (el propio hepatocito), se debe a la formación de un complejo formado entre la proteína de unión a CCAAT (cEBPa) y el factor remodelador de la cromatina Brm. Para examinar la influencia de los factores sistémicos sobre el hepatocito, estos autores realizaron el experimento de la parabiósis heterocrónica, antes citado, exponiendo ratones viejos a factores presentes en suero de ratones jóvenes. También en este caso se elevó la proliferación de los hepatocitos y se restauró el complejo cEBP/Brm a los niveles presentes en ratones jóvenes.
Estos resultados en hígado, y los anteriores en músculo esquelético indican que el declinar de la actividad proliferativa de las células progenitoras se modula por factores sistémicos que cambian con la edad.
Los experimentos antes citados demuestran la existencia de factores en suero capaces de modular las vías señalizadoras críticas para la activación de las células madre tisulares y que el medio ambiente sistémico de un animal joven posee esos factores que son los que promueven la activación del potencial proliferativo de las células madre, mientras que el de los animales viejos al carecer de ellos fracasa. Es importante identificar los factores que ejercen tal influencia crítica sobre las células madre adultas específicas de los tejidos, ya que las células madre de animales viejos retienen su potencial proliferativo intrínseco. Son los cambios en el medio ambiente sistémico del nicho en el que las células madre residen, los que evitan o entorpecen la activación de esas células para la renovación y regeneración tisular.
En los estudios anteriores se encuentran las bases de la Medicina Regenerativa frente al envejecimiento. Las células madre (células satélite o hepatocitos) no han sufrido merma alguna en su capacidad proliferativa intrínseca, es el ambiente que las rodea el que resulta afectado por el envejecimiento, ya que se ha demostrado en un caso, que el suero carece de algún factor necesario para su activación, y en el otro, que se produce algún factor que las modifica. Encontrar esos factores en el medio ambiente sistémico es lo que se tiene que conseguir para paliar los efectos adversos de la edad avanzada. Esta parte de la medicina se refiere a nuevas terapias para el reemplazo o restauración de las células perdidas, lesionadas o envejecidas en el organismo, y ha de explorar de qué manera se mantiene latente la actividad intrínseca de proliferación celular de las células madre adultas específica de los tejidos.
MicroRNA (miRNA), transducción de señales y Medicina Preventiva
Hasta la fecha se han investigado muy poco los acontecimientos celulares de los sistemas biológicos regulados por acción de los miRNA, relacionados con el envejecimiento. Sin embargo, el estudio del control que ejercen los miRNA en la senectud parece enormemente prometedor. Boehm y Slack (2005) han encontrado en el gusano C. elegans, que reduciendo la actividad del miRNA lin-4 se disminuye la expectativa de vida y viceversa. Además, ha demostrado también que lin-4 regula la vía señalizadora IGF (factor de crecimiento insulínico), vía esencial para determinar la expectativa de vida. Este estudio proporciona una base para futuros trabajos encaminados al conocimiento de los cambios en la expresión de otro micro RNA let-7, también relacionado con la senectud, ya que se ha demostrado que muchos miRNA pueden ser esenciales para prevenir las enfermedades típicas del envejecimiento. Un ejemplo de tal propuesta ha sido ya realizado por Ibañez-Ventoso et al. (2006), quienes, de los 114 miRNA identificados alrededor de 50 muestran cambios de expresión (disminución) que se inician a partir de la mediana edad. Los objetivos de estos 50 miRNA incluyen la vía de la insulina, la determinación de la longevidad y la función muscular.
En una sociedad que está experimentando un acelerado incremento de la población envejecida, es de urgente necesidad dirigirse a los problemas del envejecimiento con nuevas estrategias que traten de detectarlos y combatirlos en estado previos e incipientes para evitar los efectos de la vejez que van a ser causa del desarrollo de enfermedades. Se está intentando llamar la atención respecto a que ya en la madurez comienzan a iniciarse síntomas relativos a la disminución de la salud celular, que puede implicar un cambio programático universal o específico en el sistema del control de la señalización. Este declinar, en etapas previas a la senectud, aunque todavía subclínico y asintomático, puede precipitar a un riesgo incrementado de enfermedades en el último período de la vida. El control en los inicios del declinar celular, puede estar gobernado por este grupo de especies moleculares, de reciente descubrimiento, los miRNAs, pequeños RNA de unos 22 nucleótidos. Los miRNA por ellos mismos no codifican proteínas, pero regulan negativamente la expresión de determinados genes, bien degradando su mensaje o inhibiendo su traducción por unión a su región 3´no traducible (UTR). Así, la posible alteración de estos reguladores negativos de la expresión genética, en etapas previas a la edad avanzada, puede ser una llamada de atención a la alteración molecular en la señalización celular individual, que en un momento ha de conducir a una amplia disfunción tisular. Un reto para futuras investigaciones es identificar estos miRNA con el objeto de desarrollar terapias para combatir los primeros signos de los efectos de la senectud, lo que supone una clase de medicina, la medicina preventiva, que puede aminorar o retrasar el riesgo de enfermedades de la vejez. Esta medicina preventiva ha de añadir una mayor calidad de vida a la senectud lo cual ha de tener gran repercusión a nivel social y económico.
Es un hecho frecuentemente ignorado, que la mayoría de los problemas dependientes de la edad tienen sus comienzos en la edad madura. Estos comienzos se pueden detectar en células individuales o en pequeños grupos de células sin manifestaciones fenotípicas apreciables. Sin embargo, estos inicios funcionan a modo de semillas implantadas que se desarrollarán posteriormente en la vejez. La medicina preventiva tiene que estudiar el envejecimiento desde un nuevo punto de vista tratando de resolver los problemas al principio y no al final. Los rápidos avances científicos en el campo del envejecimiento, como también los progresos recientes en la biología de las células madre, cicatrización de las heridas, regeneración hepática y muscular, defensa frente a la infección, biología de los microRNA y los avances tecnológicos en genómica, proteómica nanotecnología etc, suponen un gran apoyo y muestran que con este arsenal científico, los estudios sobre el envejecimiento pueden emplear estrategias de intervención y tomar medidas predictivas y preventivas, para evitar en lo posible aquellas terribles enfermedades degenerativas de la senectud.
Conclusiones
En el pasado siglo, la longevidad media de la población se ha elevado de manera notable, merced a los avances en la salud pública, al disminuir las enfermedades infecciosas, y proporcionar mejores tratamientos a las enfermedades crónicas y a las enfermedades asociadas genéticamente. En España el promedio de esperanza de vida se ha elevado desde los 58 hasta los 80 años. En los últimos 30 años, muchos de estos logros se han conseguido retrasando la mortalidad del cáncer y de las enfermedades del corazón, cerebro. Aunque se puede argüir que el incremento en la esperanza de vida y en las enfermedades dependientes de la edad son asuntos separados, ya que la mayoría de individuos con 70 y más años disfrutan de una vida sana e independiente, los países desarrollados soportan todavía un alto costo debido a las elevadas necesidades de la población que sufre los trastornos del envejecimiento. El futuro próximo nos ha de brindar nuevas formas de terapia regenerativa y preventiva, que proporcionaran mayor calidad de vida en la población de edad avanzada.
He dicho.
Madrid, enero 2008